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Lundi, 11 Juin 2012 14:39
Conférence Gaëlle FRIOCOURT, CR Inserm

Etude fonctionnelle d'ARX, gène impliqué dans diverses formes d'inerneuronopathies

UMR 1078 INSERM
Génétique Moléculaire et Epidémiologique
Faculté de Médecine
Université de Bretagne Occidentale

Vendredi 8 juin 2012
12h45/13h45

Amphi 2 - Faculté de Médecine, 22 av. Camille Desmoulins - Brest

Etude fonctionnelle d’ARX, gène impliqué dans diverses formes d’interneuronopathies

Les mutations du gène ARX sont responsables d’un large spectre de phénotypes allant de malformations cérébrales sévères liées à un défaut de migration neuronale comme la lissencéphalie, à des formes plus légères de retard mental sans anomalie apparente du cerveau mais souvent associées à de l’épilepsie. Nous avons montré, par une approche d’électroporation in utero chez la souris, que l’inactivation d’Arx par RNA interférence provoquait de graves anomalies de prolifération des neuroblastes et de migration neuronale au cours du développement, expliquant ainsi l’origine des phénotypes les plus sévères.

L’étude du profil d’expression d’Arx chez la souris et chez l’homme montre que ce gène est principalement exprimé dans les interneurones GABAergiques au cours du développement, suggérant que le retard mental et l’épilepsie associés aux phénotypes les moins sévères seraient liés à un dysfonctionnement de cette population de neurones. Afin de mieux comprendre ces phénotypes, nous avons récemment fait générer des souris knock-in pour la mutation d’ARX la plus fréquemment retrouvée chez des patients atteints de retard mental. Bien que ces souris semblent être en bonne santé et ne présentent pas d’épilepsie spontanée, des tests préliminaires de comportement ont mis en évidence une légère hyperactivité et des troubles de l’apprentissage.

En parallèle, nous avons entrepris de rechercher les cibles de ce facteur de transcription par des approches d’immunoprécipitation de la chromatine et transcriptomiques sur puces à ADN. Nous avons ainsi identifié de nombreuses cibles candidates qui vont d’une part, nous aider à identifier les voies de signalisation impliquant ARX et d’autre part, nous aider à comprendre l’effet de certaines mutations d’ARX sur son activité transcriptionnelle.

 
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