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Lundi, 10 Octobre 2016 14:41
Conférence Eric CHEVET, DR ER440 Inserm

Signalisation du stress du Recticulum Endoplasmique dans les cancers

"Oncogenesis, Stress, Signaling"
ER440 Inserm - Université Rennes 1
CLCC Eugène Marquis - Rennes

Vendredi 14 octobre 2016
12h45/13h45

Amphi 1 - Faculté de Médecine, 22 av. Camille Desmoulins - Brest

“Signalisation du stress du Reticulum Endoplasmique dans les cancers“

Le contrôle de l’homéostasie protéique apparaît comme une caractéristique majeure des cancers. Des preuves génétiques et pharmacologiques suggèrent que le réticulum endoplasmique (RE), un site majeur pour le repliement et du contrôle qualité des protéines, joue un rôle crucial dans le développement des cancers. Ceci s’applique particulièrement bien au glioblastome multiforme (GBM), le cancer primitif du cerveau le plus fréquent et aggressif avec une survie globale de 15 mois post-diagnostic et sans aucun traitement efficace.

            Le médiateur de stress du RE, IRE1alpha, contribue à la progression des GBM en affectant l'invasion des tissus et de la vascularisation de la tumeur. IRE1alpha possède une activité RNasique qui catalyse l'épissage non-conventionel de l'ARNm codant pour le facteur de transcription XBP1, et régule la stabilité de certains microARN et ARNm par un processus connu sous le nom de RIDD. Des mutations somatiques dans le gène IRE1alpha ont été identifiées dans des GBM et d'autres formes de cancers. Nous avons étudié la contribution de la signalisation IRE1alpha dans les GBM en utilisant les formes mutantes identifiées dans les cancers, et démontré le rôle important de cette protéine dans la maladie.

            Nous avons également identifié une nouvelle mutation associée au GBM ayant des conséquences fonctionnelles dans la formation des tumeurs. En exploitant les signaux spécifiques émanant du domaine RNase de IRE1alpha et reliés aux mutations, nous avons défini des signatures moléculaires propres à cette voie de signalisation qui ont été confrontés aux transcriptomes de GBM humains. Cette approche nous a permis de démontrer les rôles antagonistes de l’épissage de XBP1 et du RIDD sur les phenotypes tumoraux. Cette étude fournit la première démonstration d'un rôle double de la signalisation de IRE1alpha dans les cancer et ouvre une nouvelle fenêtre thérapeutique pour altérer la progression des GBM.

 
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