Conférence Gaël NICOLAS, CR Inserm PDF Imprimer Envoyer
Lundi, 23 Novembre 2015 17:06
Conférence Gaël NICOLAS, CR Inserm

Génétique de la maladie d'Alzheimer : des formes Mendéliennes aux formes complexes

Service de Génétique - CHU de Rouen
Inserm U1079 - Génétique des cancers et des maladies neuropsychiatriques
Centre National de Référence pour les Malades Alzheimer Jeunes
Centre Normand de Génomique et de Médecine Personnalisée

Mardi 1er décembre 2015
12h00/13h00

Amphi 4 - Faculté de Médecine, 22 av. Camille Desmoulins - Brest

Génétique de la maladie d’Alzheimer : des formes Mendéliennes aux formes complexes

 

La Maladie d’Alzheimer du sujet Jeune (MAJ, début avant 65 ans) est dans une minorité de cas transmise avec une hérédité Mendélienne. Des mutations dans 3 gènes (APP, PSEN1, PSEN2) ont été impliquées dans ces très rares formes autosomiques dominantes. Ces mutations entraînent une augmentation de l’agrégation du peptide Aβ, un facteur clé dans la physiopathologie de la Maladie d’Alzheimer (MA). La majorité des formes familiales comme sporadiques est de déterminisme multifactoriel, comprenant une composante génétique importante.

Parmi les facteurs de risque fréquents, l’allèle E4 du gène APOE est un facteur de risque majeur. Les études d’association pangénomiques sur puces (GWAS) ont mis en évidence la contribution de variants fréquents associés à un vingtaine de gènes. Néanmoins, chacun est associé à un risque faible de développer la maladie. La composante génétique de la majorité de patients avec MA reste donc inconnue.

Le séquençage massif en parallèle donne accès à l’ensemble de la séquence codante d’un individu (exomes). Nous avons séquencé les exomes de 484 patients avec MAJ et réalisé une étude d’association portant sur les variants rares (fréquence allélique inférieure à 1%). En mesurant la charge en variants rares touchant chacun des 20 000 gènes de nos patients à ceux identifiés chez 498 contrôles de même origine ethnique, nous avons identifié que les variants perte de fonction et faux sens prédits délétères de SORL1 sont un facteur de risque majeur de MAJ familiale. En parallèle, nous avons répliqué une association récemment mise en évidence entre les variants perte de fonction du gène ABCA7 et la MA. Ces deux gènes sont impliqués dans la production de peptide Aβ et/ou sa clairance (ABCA7). Ces données complètent les connaissances sur le rôle des variants rares dans la composante génétique de la MA, dont l’identification récente d’un variant du gène TREM2 et d’un variant protecteur dans APP.

Enfin, l’étude de 14 cas sporadiques avec MAJ et de leurs parents non atteints (trios d’exomes) nous a permis d’identifier un enrichissement en mutations de novo touchant un réseau de gènes centré autour du peptide Aβ.

L’ensemble de ces travaux permettent de lever progressivement le voile sur l’héritablilité manquante, passant du paradigme « maladie fréquente, variants fréquents » à « maladie fréquente, variants rares ». La composante génétique contribuant à la MA chez la plupart des patients serait une une combinaison de variants fréquents (APOE) et de variants rares.

 
UBOCHU Brest CNRS Inserm EFS
Ifremer ENIB Telecom Bretagne